تغییر لحظه ای در ساختار گلیکوپروتئین HIV-1 می تواند به طراحی واکسن جدید کمک کند

محققین موسسه واکسن انسانی دوک، از تکنیکی به نام پتفکیک زمانی، پرش دما (TR، T-Jump) پراکندگی اشعه ایکس با زاویه کوچک (SAXS) استفاده کردند تا لحظه بسیار کوتاهی را که طی آن غشاء(Env) HIV-1 در آن به تصویر کشیده شود. با استفاده از اطلاعات این تحقیق، مشخص شد که گلیکوپروتئین تحت یک بازآرایی ساختاری قرار می گیرد که برای ورود ویروس به سلول های انسانی ضروری است. نتایج این تیم، که نشان می‌دهد چگونه بخش کوچکی از سطح گلیکوپروتئین HIV-1 در یک میلیونیم ثانیه باز و بسته می‌شود، این فرآیند می‌تواند به دانشمندان کمک کند تا آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده گسترده‌ای را در قالب واکسن ایدز طراحی و توسعه دهند که از باز شدن این ساختار جلوگیری می‌کند.
دکتر روری هندرسون، سرپرست تحقیقات، زیست‌شناس ساختاری که دانشیار پزشکی در DHVI است او و همکارانش، در مقاله‌ای با عنوان «دینامیک میکروثانیه ساختار غشاء HIV-1 را کنترل می‌کند»، یافته‌های خود را در Science Advances گزارش کردند. دکتر روری هندرسون نتیجه گیری کرد: “یافته های ما نشان می دهد که دینامیک ساختاری مقیاس زمانی میکروثانیه نقش اساسی در کنترل انطباق Env با تاثیر بر طراحی واکسن دارد.”
نویسندگان این مقاله، توضیح دادند که گلیکوپروتئین غشاء HIV-1 واسطه اتصال ویروس به گیرنده CD4 سلول میزبان و ورود به سلول های میزبان از طریق یک سری تعاملات پیچیده و انتقال های ساختاری است که در نهایت منجر به همجوشی غشای سلول میزبان و عفونت سلول میزبان می شود. در واقع: ” اکتودومین Env از سه هترو پروتومر تشکیل شده است که هر کدام شامل یک دامنه gp120 متصل به گیرنده و مکانیسم همجوشی حاوی دامنه gp41 است. در حالت بسته پیش همجوشی، دامنه های gp120 دامنه های gp41 را احاطه می کنند، بنابراین مکانیسم همجوشی را قبل از پیوند گیرنده CD4 و گیرنده های همجوشی CCR5 / CXCR4 جدا می کنند. ”
محققان ایدز تلاش کرده اند تا مکانیسم دقیق همجوشی ویروسی و ورود و حالت های ساختاری انتقالی را درک کنند، اما، همانطور که این تیم نوشت، “اگرچه پیشرفت قابل توجهی در درک ساختارهای تشکل های مختلف Env صورت گرفته است، دینامیک مقیاس زمانی میکرو ثانیه ای به طور تجربی مورد مطالعه قرار نگرفته بود”. با این حال، دانش ساختار و پویایی Env نقش مهمی در طراحی ایمونوژن واکسن HIV-1 ایفا میکند. اما، در حالی که بخش هایی از پاکت به طور مداوم در حال حرکت هستند تا از سیستم ایمنی فرار کنند،  واکسن های ایمونوژن طراحی شده اند تا نسبتاً پایدار بمانند. “تصور می‌شود که برای جلوگیری از انتقال از پیش‌فیوژن {به همجوشی و آلوده سازی سلول}، حالت فضایی Env به هدف انتخاب جهش‌های آنتی‌بادی خنثی‌کننده عملکردی برای القای خنثی‌سازی با واکسیناسیون ضروری است.”
هندرسون و همکارانش از طریق تحقیقات تازه گزارش شده خود، تنظیمات ساختاری در Env HIV-1 را با دقت میکرو ثانیه ای نظارت کرده و توانستند یک انتقال ساختاری ناشناخته را ثبت کنند. هندرسون گفت: «هر کاری که همه برای تثبیت این (ساختار) انجام داده اند، به دلیل آموخته های ما، کارساز نخواهد بود. اینطور نیست که آنها کار اشتباهی انجام داده اند. فقط ما نمی دانستیم که به این سمت حرکت می کند.»
دکتر اشلی بنت، نویسنده همکار، توضیح داد: «از آنجایی که ویروس بهترین نقطه اتصال خود را روی سلول T انسانی احساس می‌کند، گیرنده CD4 سلول میزبان اولین چیزی است که به آن می‌چسبد. این اتصال همان چیزی است که سپس ساختار غشاء را تحریک می کند تا باز شود، که به نوبه خود، یک سایت اتصال گیرنده همراه را نشان می دهد “و این رویدادی است که در واقع مهم است.”
هنگامی که هر دو مولکول ویروس به غشای سلولی متصل می شوند، فرآیند تزریق RNA ویروسی می تواند آغاز شود. هندرسون گفت: «اگر به داخل سلول نفوذ کند، اکنون عفونت شما دائمی است. بنت موافقت کرد: «اگر آلوده شدید، بازی را از دست داده‌اید زیرا یک رتروویروس است.
هنگامی که هر دو مولکول ویروس به غشاء سلولی متصل می شوند، فرآیند تزریق RNA ویروسی می تواند شروع شود. دکترهندرسون گفت: “اگه به داخل سلول نفوذ کنه، عفونت شما دائمی میشه”. بنت تصریح کرد: ” اگر شما آلوده شوید، شما بازی را از دست داده اید زیرا این یک رتروویروس است”.
ساختار متحرک که تیم کشف کرد، از محل حساس پیوند گیرنده همراه ویروس محافظت می کند.نویسندگان نوشتند: ” در دو نوع متفاوت Env، ما یک انتقال را شناسایی کردیم که با تنظیم مجدد ساختار Env شناخته شده با یک زمان ثابت در محدوده صدها میکرو ثانیه ارتباط دارد.” دکترهندرسون اضافه کرد: “این همچنین یک قفل برای جلوگیری از بهار تا زمانی که برای بهار آماده باشد”. احتمالاً، نگه داشتن آن با یک آنتی بادی خاص باعث متوقف شدن روند عفونت می شود.
برای دیدن قسمت های ویروسی در حالت های مختلف باز، بسته و بین آن، بنت و هندرسون از یک شتاب دهنده الکترون در آزمایشگاه ملی آرگون در خارج از شیکاگو استفاده کردند که اشعه ایکس با طول موج هایی تولید می کند که می تواند چیزی به اندازه یک اتم را حل کند. این تیم به سه بلوک 120 ساعته با سینکروترون برای تلاش برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در جلسات ماراتن اعطا شد. دکتربنت گفت: “در اصل، شما فقط تا زمانی که دیگر نمی توانید ادامه دهید،”
تحقیقات قبلی در جای دیگر استدلال کرده بود که آنتی بادی ها برای شکل های اشتباه ویروس طراحی شده اند و این مطالعه نشان می دهد که احتمالاً درست است. هندرسون می‌گوید: “سؤال این بود که چرا وقتی ما واکسینه می‌کنیم، آنتی‌بادی‌ها را به مکان‌هایی می‌رسانیم که قرار است مسدود شوند؟” دکترهندرسون گفت بخشی از پاسخ باید در این ساختار خاص و تغییر شکل آن باشد. “این تعامل بین پیوند آنتی بادی و این تغییرشکل است که در مورد کار ما واقعاً مهم است، این باعث شد که ما روزی که از اولین آزمایش برگشتیم یک ایمونوژن طراحی کنیم. ما فکر ميکنيم که ميدونيم اين چطور کار ميکنه.”

نویسندگان به این نتیجه رسیدند: “به طور خلاصه، این نتایج نشان می دهد که حالت های میانگین گذرا که فقط در مقیاس میکرو ثانیه قابل مشاهده است، نقش مهمی در کنترل تشکیل HIV-1،Env  ایفا می کنند. مسدود کردن این انتقال های اولیه احتمالاً در تلاش های توسعه واکسن برای اطمینان از اینکه آنتی بادی های بالغ در مسیر توسعه گستره خنثی سازی باقی می مانند، یک ملاحظه مهم است.”
لینک دانلود مقاله این مطالعه:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37292605/

منبع خبر:

https://www.genengnews.com/topics/infectious-diseases/momentary-open-and-shut-change-in-hiv-1-glycoprotein-structure-could-inform-new-vaccine-design/